NF Konferenz Childrens Tumor Foundation 2015

Führende NF Experten trafen sich zur jährlichen Konferenz in Monterey, Kalifornien/ USA


Von 6.-9. Juni 2015 versammelten sich mehr als 300 internationale Experten auf dem Gebiet der Neurofibromatose zur jährlichen Konferenz der childrens tumor foundation in Monterey/ Kalifornien. Jedes Jahr werden im Rahmen dieser Konferenz die neuesten Entwicklungen im Bereich Forschung und klinischer Medizin vorgestellt und diskutiert.

Neurofibromatose ist eine genetisch bedingte Erkrankung mit vielen Gesichtern. Tumore können sich überall an den Nerven im Körper bilden und zu vielen Gesundheitsproblemen wie Blindheit, Taubheit,  Lernstörungen und Krebserkrankungen führen. Auch orthopädische Probleme gehören mit zu den häufigsten Symptomen. Das vielfältige Krankheitsbild erfordert einen interdisziplinären Zugang.

Deswegen ist das Teilnehmerfeld bei der NF Konferenz der childrens tumor foundation auch bunt gemischt und umfasst Vortragende aus den Bereichen Humangenetik, Onkologie, Neurologie, Psychologie und vielen anderen Fachbereichen. Es werden bahnbrechende Ideen vorgestellt und wichtige Netzwerke geknüpft um den gemeinsamen Ziel „Neurofibromatose durch Forschung besiegen“ näher zu kommen.

„Seit 20 Jahren nimmt die NF Konferenz eine Schlüsselposition  in der internationalen NF Forschungsgemeinschaft ein und bietet bemerkenswerte Möglichkeiten zur Kommunikation und Kooperation“, sagt Dr. Annette Bakker, Präsidentin und CEO der childrens tumor foundation.

Dieses Jahr stand die Konferenz unter dem Thema „The Path Forward – Der Weg nach vorne“ statt. Es braucht einen grundsätzlichen Willen zur Zusammenarbeit um die Erforschung von Neurofibromatose zu beschleunigen und mehr klinische Studien zu realisieren. Die innovative Forschungsgemeinschaft Synodos der childrens tumor foundation ist ein hervorragendes Beispiel einer internationalen Forschungskooperation.

(Sehen Sie hier das Videointerview mit dem wissenschaftlichen Leiter des Synodos Projektes.)

Die Childrens Tumor Foundation verleiht den Friedrich von Recklinghausen Award an Personen die einen bedeutenden Beitrag zur Forschung oder medizinischen Versorgung von Neurofibromatose geleistet haben. Dieses Jahr wurde der Preis an Dr. Eric Legius verliehen. Dr. Legius ist derzeit der Leiter der humangenetischen Abteilung an der Universität von Leuven/ Belgien und Entdecker des Legius Syndroms, einer genetisch bedingten Erkrankung, die der NF1 sehr ähnlich scheint.

Auch einige Teilnehmer aus Europa waren bei der Konferenz anwesend. Einige von Ihnen sind auch Teil der European NF Group, einem Zusammenschluss von Ärzten und Forschern aus Europa, die ebenfalls internationale, gemeinsame Forschungsprojekte realisieren wollen. NF Kinder Obmann Claas Röhl hatte während der CTF ein Meeting mit einigen der herausragenden, europäischen NF Experten zur zukünftigen Zusammenarbeit der European NF Group mit europäischen Patientenorganisationen.

v.l.n.r.: Claas Röhl (NF Kinder), Dr. Rosalie Ferner (Guys and St. Thomas Hospital), Dr. Thorsten Rosenbaum (Klinikum Düsburg), Dr. Eduard Serra (IMPPC Barcelona), Prof. Eric Legius (Universität Leuven)

Folgende Vorträge haben wir unter vielen hervorgehoben und für Sie zusammengefasst:

Pharmaindustrie und universitäre Forschung


Barbara Slusher von der Johns Hopkins University sprach zum Thema “Partnerschaften zwischen Industrie und universitärer Forschung”.  
Die Anzahl an universitären Forschungseinrichtungen in Amerika hat sich von 6 Zentren im Jahr 1990 auf etwa 100 im Jahr 2014 vergrößert.

Die Effizienz und Effektivität in der Forschung ist allerdings sehr gering. Im Durschnitt dauert es zwischen 15 und 20 Jahren, bis ein Wirkstoff identifiziert, entwickelt und zur Marktreife gebracht wird. Die Kosten betragen im Schnitt 1-2 Milliarden US-Dollar. Die Erfolgsrate liegt bei etwa 2%.  
Immer weniger Medikamente werden entwickelt. Die Kosten steigen. Teamplay ist gefordert. Eine intensive Zusammenarbeit zwischen Industrie und universitärer Forschung stellt einen Lösungsansatz dar, um potentielle Wirkstoffe schon zu einem möglichst frühren Zeitpunkt zu identifizieren. Eine Zusammenarbeit könnte in Form von Personalkostendeckung der Forschungsmitarbeiter einer universitären Einrichtung durch die Industrie stattfinden. Wichtig ist aber auch der intensive Austausch zwischen den Experten aus Industrie und universitärer Forschung, um den Zeitraum zwischen Identifikation eines Zielmoleküls und der Auswahl von potentiellen Wirkstoffen zur medikamentösen Behandlung verkürzt wird.

Stammzellenforschung

Dr. David Gutman von der Washington University in St. Louis stellte seine Arbeit im Bereich der Stammzellenforschung vor. An seinem Institut enstand eine Sammlung von induzierbaren pluripotenten Stammzellen von NF Patienten.
 Er geht der Frage nach, warum Neurofibromatose so unterschiedliche Verlaufe haben kann, selbst innerfamiliär bei Vorliegen derselben Mutation im NF Gen. Besonders interessieren Dr. Gutman die Nervenezellen und deren Zusammenhang mit Lernschwierigkeiten, Aufmerksamkeitsdefiziten, aber auch eingeschränkten sozialen Fähigkeiten, die bei etwa 30% der NF Betroffenen auftreten.

Tiermodelle und Gentherapie


Dr. Robert Kesterson von der University of Alabama referierte über Tiermodelle für Neurofibromatose und wies auf große Fortschritte hin, die erzielt werden konnten. Qualitätskriterien für gute Tiermodelle sind:
•    präklinische Relevanz
•    robuste Tumorentwicklung
•    zeit- und kosteneffektiv

Dr. Kesterson erklärte sich in seinem Vortrag ausserdem bereit, die von ihm entwickelten Tiermodelle anderen Forschern zur Verfügung zu stellen.

Danach wurden erste Ansätze einer Gentherapie besprochen. Bei 21% der NF-Patienten liegt eine sogenannte Nonsense-Mutation vor. Mit der Methode des “Exon-Skipping” kann die mutierte Stelle im Gen sozusagen übersprungen werden. Intensive Forschung dieser Therapie wird bereits für die seltene Krankheit Muskeldystrophie Duchenne betrieben. Es konnte bewiesen werden, dass durch das Exon Skipping eine verbesserte Proteinproduktion und somit ein milderer Krankheitsverlauf erreicht werden konnte. Erste Tierversuchstudien zur Anwendbarkeit der Exon Skipping Therapie für NF1 laufen bereits.

Biomarker

Dr. Anna Barker hielt einen Vortrag zum Thema Biomarkern, die ihrer Meinung nach der Schlüssel zu einer personalisierten Therapie sind. Biomarker können eine frühe Diagnosestellung, aber auch Hinweise auf die ideale medikamentöse Behandlung ermöglichen. Derzeit gibt es leider noch keine Biomarker für NF. Dr. Barker vermutet großes Potential bei quantitativen bildgebenden Biomarkern für Neurofibromatose.

Vom Neurofibrom zur personalisierten Therapie

Dr. Douglas Stewart vom national cancer institute referierte über die Anstrengungen, die beim national cancer institute unternommen wurden, um mittels neuester Technologien Tumore bei Erwachsenen und Kinderpatienten zu erforschen. Im Bereich der Neurofibromatoseforschung wurden seltene bösartige Krebserkrankungen bei NF (wie zum Beispiel MPNST), aber auch gutartigen Tumoren bei NF (Optikus Gliome, Neurofibrome, Menignome,..) genetisch untersucht. Diese Studien konnten belegen, dass bei gutartigen Tumoren das NF1 bzw. NF2 Gen fehlt und EED und SUZ 12 bei MPNST eine entscheidende Rolle spielen.

Trotz dieser Erfolge gibt es immer noch eine Reihe von genetischen Variationen, die mit den bisherigen Methoden nicht einfach aufzuspüren sind. Darüber hinaus sind die Heterogenität im Tumorgewebe und bei den genetischen NF-Mutationen auch erschwerende Faktoren bei einer umfassenden Beschreibung dieser Tumoren.

Dr. Stewart schreibt der Bioinformatik eine entscheidende Rolle bei der Erforschung von Neurofibromen zu. Man muss davon ausgehen, dass ein NF assozierter Tumor (zum Beispiel ein Optikusgliom)  eine unterschiedliche Biologie aufweisen kann, da manche dieser Tumore sehr schnell wachsen, während andere sich stabil verhalten.

Eine genaue Kenntnis der Biologie von NF assoziierten Tumore kann in Zukunft möglicherweise zu einer personalisierten Behandlung beitragen.

Virustherapie als neuer Therapieansatz bei MPNST Tumoren

Dr. David Deyle von der Mayo Klinik stellte seine Ergebnisse der Virustherapie vor. Bei diesem interessanten Therapieansatz wird ein onkolytischer Masernvirsu direct in das Tumorgewebe injeziert. Dieser sollgezielt die Tumorzellen angreifen und vernichten, ohne den Tumor zu verlassen, da die “Kontaktstellen” zwischen Tumorgewebe und intakten Zellen diesen Transfer des Virus nicht zulassen. Im Mausmodell konnte diese Methode gute Erfolge erzielen und eine klinische Phase 1 –Studie wurde bei Patienten mit nicht operablen, unheilbaren MPNST-Tumoren gestartet.

Lichtblick für mögliche Therapie für plexiforme Neurofibrome

Dr. Brigitte Widemann vom national cancer institute nannte ihren Vortrag “Das Versprechen von MEK2. Ein Lichtblick für Menschen mit NF stellt die Präsentation einer Studie mit dem Wirkstoff Selumetinib dar. Dieser Wirkstoff zählt zu den sogenannten MEK Inhibitoren. Diese Medikamente blockieren einen Signalweg in den Zellen (der sogenannte MAPK/ERK pathway), der den (Tumor-) Zellen das Signal zum Wachsen gibt. Dadurch kann das krankhafte Wachstum der Zellen verringert oder im besten Falle gestoppt werden. Während dieser Signalweg bei einer schadhafter Veränderung im NF1 Gen nicht mehr abgeschaltet werden kann (und es daher zu angeheiztem Zellwachstum kommt), können MEK-Inhibitoren (vereinfacht gesagt) den Schalter abdrehen.

Die Behandlung von NF Patienten, die an inoperablen plexiformen Neurofibromen leiden, mit Selumetinib erwies sich als äußerst vielversprechend. Zwei Drittel der Patienten zeigten einen Rückgang des Tumors um mindestens 20%. Erste Ergebnisse von Studien bei Tumoren der Sehnerven (Opticusgliome) und der Sehbahn deuten auch auf ein mögliches Ansprechen auf MEK-Inhibitoren hin. Sollten weitere klinische Studien den Erfolg bestätigen und eine sichere Anwendung versprechen (Daten zur Langzeitnutzung liegen bis dato noch nicht vor), könnten Ärzte in wenigen Jahren eine wirkungsvolle Waffe gegen plexiforme Neurofibrome und Optikusgliome in der Hand halten.

Auch bei MPNST hat Selumetinib in Kombination mit dem bereits zugelassenen Wirkstoff Everolimus zu einer Größenreduktion der bösartigen Tumoren geführt. Eine Multicenter-Studie ist geplant.

Behandlung von NF2 Patienten mit Bevacizumab

Dr. Scott Plotkin von der Harvard Universität stellte die Ergebnisse bei der Behandlung von Vestibularisschwannomen mit dem Wirkstoff Bevacizumab vor. In einer Phase 2 Studie mit erwachseen Patienten mit Vestibularisschwannomen wurde gezeigt, dass es bei 36% eine Verbesserung des Hörens eintrat.  Etwa 40% zeigten auch eine Reduktion der Tumorgröße. Bei behandelten Menignomen kam es bei etwa 29% zu einer Verkleinerung des Tumors. Allerdings kame s nach einem Absetzen der Medikation moistens zu neuerlichem Tumorwachstum. Auch unerwünschte Nebenwirkungen können zu einem Abbruch der Therapie führen.

In Zukunft konzentrieren sich Studien auf Kombinationstherapien (Medikation+Bestrahlung). Biomarker sollen dazu beitragen herauszufinden, welche Patienten auf eine bestimmte Behandlung ansprechen, und welche nicht.

Sehnervdichte als Indikator für drohenden Sehkraftverlust bei Optikusgliomen

Dr. Robert Avery, vom Children’s National Medical Cente sprach über die Bedeutung  von Sehnervdichtenmessung für die Prognose bei Patienten mit Sehnervtumoren sogenannte Optikusgliome.

Meistens treten Optikusgliome bei NF1 Patienten in der Kindheit im Alter zwischen 2 und 8 Jahren auf. Gerade bei jungen Patienten ist eine umfangreiche augenärztliche Untersuchung nicht einfach, da die Qualität der Untersuchung stark von der Kooperationsbreitschaft der Patienten abhängig ist. Gerade junge NF1 Patienten mit ADHS sind augenärztlich nur sehr schwer zu untersuchen.

Die Sehnervdichtenmessung dauert relative kurz und liefert wichtige Informationen. Dr. Averys Ergebnisse zeigen, dass Kinder mit Sehkraftverlust meist eine Verringerung der Sehnervdichte um 10% oder mehr vorweisen. Ziel ist es mittels der Sehnervdichtenmessung entscheiden zu können, welche NF1 Patienten mit Optikusgliomen eine therapeutische Intervention brauchen.

Abschluss-Pandeldikussion

Beeindruckt war NF Kinder Obmann Claas Röhl auch von der Abschluss-Podiums-Diskussion am letzten Tag, der von der sehr engagierten und angesehenen Ärztin Dr. Jaishri Blakely und Dr. David Stevenson von der Stanford Universität geleitet wurde.

Dr. Blakeley sprach sich vor der versammelten Forscherschaft vehement dafür aus, dass die Institute die an NF forschen und Patientenregister führen, diese füreinander öffnen. So können wichtige Informationen und Erkenntnisse geteilt und die Forschung beschleunigt warden. Es gilt Konkurrenzkämpfe, die auf dem Rücken der NF Patienten ausgetragen werden zu vermeiden und durch Teamwork den Durchbruch zu schaffen.

Dieser angestrebte Kulturwechsel wird auch vom Verein NF Kinder von Anfang an angestrebt.

Auch das Problem von chronischen Schmerzen bei NF Patienten wurde diskutiert. Hier braucht es noch klare Erkenntnisse über die genaue Ursache dieser Schmerzen. Auch der von NF Patienten häufig genannte Juckreiz ist ein bislang wenig erforschtes Phänomen, das doch viele Patienten betrifft.
Dr. Scott Plotkin stellte REiNS vor (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). Das ist der Versuch einer Gruppe von Wissenschaftlern Richtlinien für klinische Studien zu entwickeln, die sich mit Neurofibromatose beschäftigen, um diese besser miteinander vergleichbar zu machen.

Claas Röhl, Obmann NF Kinder findet die derzeitigen Bemühungen Studien vergleichbar zu machen und kollaborative Studien umzusetzen sehr begrüßenswert. Initiativen wie das Synodos Programm der CTF oder auch das NFTC (Neurofibromatosis Therapeutiv Consortium) sind wichtige Schritte zu einer Beschleunigung der NF Forschung.

Die NF Konferenz der childrens tumor foundation in Monterey/ Kalifornien war eine höchst interessante Veranstaltung, die nicht nur den interdisziplinären Zugang zu NF abbildete und interessante, aktuelle Studien präsentierte, sondern auch ausreichend Möglichkeiten zur Vernetzung und zum Erfahrungsaustausch bot. Obmann Claas Röhl, konnte den Verein NF Kinder vor vielen NF Spezialisten als treibende Kraft in Österreich vorstellen und interessante Kooperationsmöglichkeiten mit der NF Europe Group diskutieren.

Nächstes Jahr wird die NF conference von 18.-21. Juni in Austin/ Texas stattfinden.

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